Новости

Jun 01, 2023

TDP

Nature (2023)Цитировать эту статью 3754 Доступов 55 Подробности альтметрических показателей Аномальная сборка ДНК-связывающего белка TAR 43 (TDP-43) в нейрональных и глиальных клетках характеризует почти все случаи

Природа (2023)Цитировать эту статью

3754 Доступа

55 Альтметрика

Подробности о метриках

Аномальная сборка ДНК-связывающего белка TAR 43 (TDP-43) в нейрональных и глиальных клетках характеризует почти все случаи бокового амиотрофического склероза (АЛС) и около половины случаев лобно-височной долевой дегенерации (FTLD)1,2. Причинная роль сборки TDP-43 в нейродегенерации подтверждается доминантно наследуемыми миссенс-мутациями в TARDBP, гене, кодирующем TDP-43, который способствует сборке и приводит к развитию ALS и FTLD3,4,5,6,7. По крайней мере, четыре типа (A–D) FTLD с патологией TDP-43 (FTLD-TDP) определяются различным распределением в мозге собранного TDP-43 и связаны с различными клиническими проявлениями лобно-височной деменции8. Ранее мы показали с помощью криоэлектронной микроскопии, что TDP-43 собирается в амилоидные филаменты при БАС и FTLD-TDP9 типа B. Однако структура собранного TDP-43 в FTLD без ALS осталась неизвестной. Здесь мы сообщаем о структурах криоэлектронной микроскопии собранного TDP-43 из мозга трех людей с наиболее распространенным типом FTLD-TDP, типом А. TDP-43 сформировал амилоидные нити с новой складкой, которая была одинаковой у всех людей. что указывает на то, что эта складка может характеризовать FTLD-TDP типа А. Складка напоминает шевронный значок и отличается от складки в форме двойной спирали при БАС и FTLD-TDP типа B, что указывает на то, что отдельные складки филаментов TDP-43 характеризуют различные нейродегенеративные состояния. Структуры в сочетании с масс-спектрометрией привели к идентификации двух новых посттрансляционных модификаций собранного TDP-43: цитруллинирования и монометилирования R293, и указывают на то, что они могут способствовать образованию филаментов и наблюдаемым структурным изменениям в отдельных филаментах. Структуры филаментов TDP-43 из FTLD-TDP типа A будут служить основой для изучения механизмов сборки TDP-43, а также для разработки диагностических и терапевтических соединений для лечения протеинопатий TDP-43.

ДНК-связывающий белок TAR 43 (TDP-43) представляет собой повсеместно экспрессируемый РНК-связывающий белок, выполняющий разнообразные роли в процессинге РНК. Он в основном находится в ядерных рибонуклеопротеиновых гранулах, но также подвергается нуклеоцитоплазматическому перемещению, чтобы участвовать в цитоплазматических рибонуклеопротеиновых гранулах10. Аминоконцевая часть TDP-43 включает домен DIX (растрёпанный и аксин), сигнал ядерной локализации и тандемные мотивы распознавания РНК (RRM). Скарбокси-концевая часть содержит внутренне неупорядоченный домен низкой сложности (LCD), который содержит области, обогащенные глицином, гидрофобными остатками, а также глутамином и аспарагином (Q/N). Домен DIX, RRM и LCD способствуют ассоциации TDP-43 с гранулами рибонуклеопротеина и РНК10,11.

При заболевании полноразмерный TDP-43 и аномально укороченные C-концевые фрагменты (CTF) собираются и убиквитилируются и фосфорилируются1,2. Сборки имеют гранулофиламентозную морфологию диаметром 10–15 нм (ссылки 9,12,13,14,15,16,17,18,19). Они плохо связывают амилоидофильный краситель тиофлавин-S20. Криоэлектронная микроскопия (крио-ЭМ) структур собранного TDP-43 из префронтальной и моторной коры двух человек с боковым амиотрофическим склерозом (АЛС) и лобно-височной долевой дегенерацией типа B с патологией TDP-43 (FTLD-TDP) выявила амилоид. нити с одинаковой двойной спиралевидной складкой (двухспиральная складка)9. Упорядоченное ядро ​​этих нитей образовано N-концевой половиной ЖК (G282–Q360), а фланкирующие области образуют нечеткую оболочку.

Структуры собранного TDP-43 при других нейродегенеративных состояниях были неизвестны. Недавнее крио-ЭМ исследование с участием четырех человек с FTLD-TDP типов A–D при отсутствии БАС не выявило амилоидных филаментов TDP-43 и сообщило, что вместо этого FTLD-TDP характеризуют филаменты трансмембранного белка 106B (TMEM106B)21. Однако другие исследования показали, что нити TMEM106B накапливаются в мозге человека в зависимости от возраста при многих нейродегенеративных состояниях, включая тауопатии и синуклеинопатии, а также у неврологически нормальных людей22,23,24,25.