Новости

May 30, 2023

Антиплазмодичная оценка сахара in vitro и in vivo.

Scientific Reports, том 13, номер статьи: 12228 (2023) Цитировать эту статью 203 Доступы 1 Подробности альтметрических показателей Устойчивые к лекарствам инфекции Plasmodium falciparum (Pf) являются основным бременем для

Том 13 научных докладов, Номер статьи: 12228 (2023) Цитировать эту статью

203 доступа

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Лекарственно-устойчивые инфекции Plasmodium falciparum (Pf) представляют собой серьезное бремя для населения и системы здравоохранения. Установление устойчивости Pf к большинству существующих противомалярийных препаратов усложнило проблему, а появление устойчивости к производным артемизинина вызывает еще большее беспокойство. Вылечить больных малярией становится все труднее из-за ограниченной доступности эффективных противомалярийных препаратов, что приводит к острой необходимости в более эффективных и доступных методах лечения для искоренения этого заболевания. Здесь были получены новые аналоги нуклеозидов, включая морфолино-нуклеозидные гибриды и тиозамещенные производные нуклеозидов, и оценена их противопаразитарная активность in vitro и in vivo, что привело к нескольким успехам, особенно к конъюгатам нуклеозидов-тиопиранозидов, которые высоко эффективны против штаммов Pf3D7 и PfRKL-9. в субмикромолярной концентрации. Одно производное аденозина и четыре аналога пиримидиновых нуклеозидов значительно снижали паразитарную нагрузку на моделях мышей, инфицированных Plasmodium berghei ANKA. Важно отметить, что для этих ударов не наблюдалось значительного гемолиза и цитотоксичности по отношению к линии клеток человека (RAW), что позволяет предположить их профиль безопасности. Предварительные исследования показали, что эти конъюгаты тиосахара и нуклеозидов могут быть использованы для ускорения разработки противомалярийных препаратов и, таким образом, заслуживают дальнейшего изучения.

Малярия продолжает оставаться глобальной проблемой здравоохранения: в 2021 году во всем мире было зарегистрировано 247 миллионов случаев заражения и 625 000 случаев смерти, в основном среди детей и беременных женщин1. На Африканский регион ВОЗ приходится непропорционально большая часть мирового бремени малярии. Малярию человека вызывают пять видов переносимых комарами паразитических простейших рода Plasmodium, наиболее распространенным и смертоносным из которых является Plasmodium falciparum (Pf), на долю которого приходится около 90% смертей, связанных с малярией2. Несмотря на различные попытки борьбы с малярией и ее искоренения, большинству стран не удалось искоренить это заболевание3. Факторами, способствующими этому, являются лекарственная устойчивость, токсичность, отсутствие эффективной вакцинации и низкая эффективность лекарств4. Продолжающаяся борьба с лекарственной устойчивостью Plasmodium предполагает исследование и разработку широкого спектра терапевтических средств5. Текущая вакцина, используемая для профилактики малярии Pf, RTS, S/AS016, обеспечивает лишь умеренную защиту, хотя появление новых вакцин-кандидатов вселяет оптимизм. Кроме того, эффективному использованию химиотерапии первой линии — комбинированной терапии с артемизинином (АКТ) — теперь угрожает возникновение резистентности7.

Из-за отсутствия вакцины и растущей устойчивости к существующим лекарствам чрезвычайно важно разрабатывать новые противомалярийные препараты и, в частности, разрабатывать препараты-кандидаты с иной структурой и механизмом действия, чем у нынешних терапевтических средств8. Поскольку патогенные простейшие не способны синтезировать пурины de novo, они полагаются на сохранение и повторное использование предварительно сформированных пуринов для развития и пролиферации. Они содержат различные ферменты, которые не встречаются у млекопитающих и могут использоваться в качестве терапевтических мишеней9. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги относятся к наиболее многообещающему классу потенциальных противомалярийных препаратов, поскольку они могут действовать как ингибиторы как на пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов de novo, так и на пути спасения пуриновых нуклеотидов Pf10. Сообщалось, что ациклонуклеозиды11, а также 5'-тионуклеозиды12 являются мощными ингибиторами Pf. Насыщенные шестичленные азотистые гетероциклы, включая морфолин, являются частыми структурными элементами антиплазмодиальных соединений13,14.

В последнее время мы разработали синтетические методы получения новых типов модифицированных углеводами аналогов нуклеозидов, которые можно разделить на две основные группы. Первая группа включает морфолино-нуклеозидные гибриды, состоящие из морфолинозвеньев на 5'-конце и нуклеозида или 2'-дезоксирибонуклеозида на 3'-конце15. Вторая группа состоит из конфигурально измененных производных нуклеозидов с конфигурацией l-ликсо, d-ксило или d-арабино, несущих сульфанилметилсвязанный заместитель в различных положениях фуранозного кольца, которые могут быть получены фотоинициируемым радикальным присоединением различных тиолов к C4'. , C3' или C2' экзометиленовая часть нуклеозидов16,17,18,19. Учитывая большой потенциал аналогов нуклеозидов11,12, а также морфолинсодержащих производных13,14 в противомалярийной терапии, мы решили проверить антиплазмодическую активность недавно разработанных типов аналогов нуклеозидов. Нуклеозидные переносчики играют роль в поглощении некоторых противомалярийных соединений, включая хлорохин. Эти транспортеры облегчают транспорт нуклеозидов и нуклеозидоподобных соединений через плазматическую мембрану паразита. Было предложено проникать хлорохином в эритроциты, инфицированные Plasmodium falciparum, через нуклеозидные переносчики, которые действуют как точки входа соединения в паразит. Этот механизм поглощения позволяет хлорохину достигать места назначения и оказывать противомалярийное действие20.