Блог

Jun 27, 2023

Скрининги CRISPR декодируют пути раковых клеток, которые запускают обнаружение γδ-Т-клеток

Nature (2023)Цитировать эту статью 431 Подробности Altmetric Metrics γδ Т-клетки являются мощными противораковыми эффекторами, способными воздействовать на опухоли в широком масштабе, независимо от неоантигенов, специфичных для пациента, или

Природа (2023)Цитировать эту статью

431 Альтметрика

Подробности о метриках

γδ Т-клетки являются мощными противораковыми эффекторами, способными воздействовать на опухоли в широком смысле, независимо от специфичных для пациента неоантигенов или фона человеческого лейкоцитарного антигена1,2,3,4,5. γδ Т-клетки могут воспринимать консервативные клеточные сигналы стресса, преобладающие в трансформированных клетках2,3, хотя механизмы нацеливания на стрессированные клетки-мишени остаются плохо изученными. Т-клетки Vγ9Vδ2 — наиболее многочисленная подгруппа γδ Т-клеток человека4 — распознают белковый комплекс, содержащий бутирофилин 2А1 (BTN2A1) и BTN3A1 (ссылки 6,7,8), широко экспрессируемый белок клеточной поверхности, который активируется фосфоантигенами, обильно продуцируемыми опухолевые клетки. Здесь мы объединили полногеномные скрининги CRISPR в раковых клетках-мишенях, чтобы определить пути, которые регулируют уничтожение γδ-Т-клеток и экспрессию BTN3A на поверхности клеток. Скрининг показал ранее недооцененную многоуровневую регуляцию содержания BTN3A на поверхности клеток и запуск γδ Т-клеток посредством транскрипции, посттрансляционных модификаций и мембранного транспорта. Кроме того, было обнаружено, что различные генетические нарушения и ингибиторы, нарушающие метаболические пути в раковых клетках, особенно процессы производства АТФ, изменяют уровни BTN3A. Эта индукция как BTN3A, так и BTN2A1 во время метаболических кризисов зависит от AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK). Наконец, низкомолекулярная активация AMPK в модели клеточной линии и в опухолевых органоидах, полученных от пациента, привела к усилению экспрессии комплекса BTN2A1-BTN3A и усилению уничтожения, опосредованного рецептором Т-клеток Vγ9Vδ2. Этот AMPK-зависимый механизм повышения регуляции лиганда, вызванного метаболическим стрессом, углубляет наше понимание наблюдения за стрессом γδ-Т-клеток и предлагает новые возможности для повышения противораковой активности γδ-Т-клеток.

Это предварительный просмотр контента подписки, доступ через ваше учреждение.

Доступ к журналу Nature и 54 другим журналам Nature Portfolio.

Приобретите Nature+, нашу выгодную подписку с онлайн-доступом.

29,99 долларов США / 30 дней

отменить в любое время

Подпишитесь на этот журнал

Получите 51 печатный выпуск и онлайн-доступ.

199,00 долларов США в год

всего $3,90 за выпуск

Возьмите напрокат или купите эту статью

Цены варьируются в зависимости от типа статьи

от$1,95

до $39,95

Цены могут зависеть от местных налогов, которые рассчитываются во время оформления заказа.

Наборы данных секвенирования для двух скринингов и CUT&RUN доступны в репозитории NCBI Gene Expression Omnibus (скрин совместного культивирования, GSE192828; скрининг BTN3A, GSE192827; CUT&RUN, GSE226931). Общедоступные файлы IRF1 ChIP-seq fastq были загружены из ENCODE68,69: IRF1 K562 IP Rep 1 (ENCFF031RWN, ENCFF031WIT), IRF1 K562 IP Rep 2 (ENCFF602NSL, ENCFF071PWE) и вход IRF1 K562 (ENCFF285JYI, ENCFF420KFM). ). Кроме того, для этого исследования были использованы общедоступные данные TCGA (https://www.cancer.gov/tcga). Исходные данные приведены в статье.

Компьютерный код, используемый для анализа набора данных TCGA, хранится в Zenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.8011891).

Сильва-Сантос Б., Серр К. и Норелл Х. γδ Т-клетки при раке. Нат. Преподобный Иммунол. 15, 683–691 (2015).

Статья CAS PubMed Google Scholar

Себастьен З., Принц И., Дешане-Мервиль Дж., Сильва-Сантос Б. и Кубалл Дж. Трансляция гаммадельта (γδ) Т-клеток и их рецепторов в методы лечения раковых клеток. Нат. Преподобный Друг Дисков. 19, 169–184 (2020).

Статья CAS PubMed Google Scholar

Равердо М., Каннингем С.П., Хармон К. и Линч Л. γδ Т-клетки при раке: небольшая популяция лимфоцитов с большими последствиями. Клин. Перевод Иммунол. 8, e01080 (2019).

Статья в Академии Google

Сильва-Сантос Б., Менсурадо С. и Коффелт С.Б. γδ Т-клетки: плейотропные иммунные эффекторы с терапевтическим потенциалом при раке. Нат. Преподобный Рак 19, 392–404 (2019).