Новости

Feb 07, 2024

Двуядерные и моноядерные полипиридиловые комплексы металла(II) против лекарственного средства

Malaria Journal, том 21, номер статьи: 386 (2022) Цитировать эту статью 1423 Доступов 2 Подробности Altmetric Metrics Малярия остается одним из самых вирулентных и смертоносных паразитарных заболеваний в мире.

Журнал «Малярия», том 21, номер статьи: 386 (2022 г.) Цитировать эту статью

1423 Доступа

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Малярия остается одним из самых вирулентных и смертоносных паразитарных заболеваний в мире, особенно в Африке и Юго-Восточной Азии. Вызывает тревогу широкое распространение устойчивых к артемизинину штаммов Plasmodium falciparum в субрегионе Большого Меконга. Это препятствует развитию национальной экономики, а также является серьезным препятствием на пути эффективного контроля и ликвидации малярии во всем мире. Очевидно, что срочно необходим эффективный противомалярийный препарат.

Двуядерные и моноядерные комплексы меди(II) и цинка(II) были синтезированы в этанольном растворе и охарактеризованы различными физическими измерениями (FTIR, CHN-элементный анализ, растворимость, ESI-MS, УФ-видимый, проводимость и магнитный момент, ЯМР). . Определена рентгенокристаллическая структура комплекса димеди(II). Гемолитическую активность этих металлокомплексов in vitro оценивали спектроскопически на крови B+, тогда как противомалярийную эффективность определяли in vitro на стадии крови на лекарственно-чувствительном Plasmodium falciparum 3D7 (Pf3D7) и устойчивом к артемизинину Plasmodium falciparum IPC5202 (Pf5202) с флуоресцентным красителем. . Механизм действия металлокомплексов был проведен для определения образования активных форм кислорода с использованием красителей PNDA и DCFH-DA, деполяризации JC-1 мембранного потенциала митохондрий, ингибирования малярийных 20S протеасом лизатом паразита и морфологических исследований с использованием красителей Гимзы и Хехста.

Комплексы меди(II) продемонстрировали противомалярийную активность против Pf3D7 и Pf5202 в субмикромолярном и микромолярном диапазоне. Комплексы цинка(II) были эффективны против Pf3D7 с отличным терапевтическим индексом, но обнаруживали полную устойчивость к Pf5202. Среди четырех, биядерный комплекс меди(II) был наиболее эффективным против обоих штаммов. Комплексы цинка(II) не вызывают гемолиза эритроцитов, тогда как комплексы меди(II) индуцируют усиление гемолиза с увеличением концентрации. Дальнейшие механистические исследования обоих комплексов меди(II) на штаммах Pf3D7 и Pf5202 показали индукцию АФК, ингибирование 20S малярийных протеасом, потерю потенциала митохондриальной мембраны и морфологические признаки, указывающие на апоптоз.

Двуядерный [Cu(phen)-4,4'-bipy-Cu(phen)](NO3)4 обладает высокой активностью и может преодолеть общую лекарственную устойчивость Pf5202 к хлорохину и артемизинину. Остальные три комплекса меди(II) и цинка(II) были эффективны только в отношении чувствительного к лекарству Pf3D7, причем последний не вызывал гемолиза эритроцитов. Их способ действия включает в себя несколько целей.

ВОЗ сообщила о 241 миллионе случаев малярии во всем мире в 85 эндемичных странах, при этом предполагаемая смертность от малярии в 2020 году составила 627 000 человек [1]. Ситуация усугубляется распространением лекарственной устойчивости даже к комбинированной терапии на основе артемизинина (АКТ), а также самостоятельным появлением мутаций kelch13, являющихся причиной артемизининрезистентности [2]. В связи с растущим нокдауном большего количества участников в коктейле лекарств ACT в результате лекарственной устойчивости существует острая необходимость в открытии новых противомалярийных препаратов.

Разработка металлокомплексов является привлекательной альтернативной разработкой лекарств из-за уникальных структурных и физико-химических возможностей, которые не могут быть достигнуты органическими молекулами, и эти металлокомплексы против малярии предлагают потенциальное решение проблемы лекарственной устойчивости [3,4,5,6,7] . Среди четырех разнолигандных катионных комплексов (N-бензоил-N',N'-ди(2-гидроксиэтил)тиомуреато)(4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридил)платина(II) хлорид был сильно активен против как чувствительных к хлорохину, так и устойчивых к хлорохину штаммов малярии [8]. Из списка различных металл-хлорохиновых комплексов три из шести протестированных показали большую противомалярийную активность в отношении устойчивого к хлорохину штамма малярии [9]. В другом исследовании эффективность одного из протестированных комплексов меди(II) была в 32 раза выше, чем у хлорохина, и в 260 раз выше, чем у другого антипротозойного препарата, толтразурила, что позволяет предположить, что комплексы меди являются хорошими кандидатами [3]. Для сравнения, ведущее соединение [(η5-C5R5)Ru(PPh3)(phen)][PF6] было лишь менее чем в 2 раза более эффективным, чем хлорохин, в Pf3D7, чувствительном к хлорохину/артемизинину штамме Plasmodium falciparum, но оно было не так эффективен, как хлорохин или дигидроартемизинин, против устойчивого к артемизинину штамма Pf5202 [7].